BIOACTIVITY ANALYSIS OF NOVEL INDOLE DERIVATIVES ON HEPATOCELLULAR CARCINOMA AS SIRTUIN INHIBITORS
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Orta Doğu Teknik Üniversitesi, Fen Edebiyat Fakültesi, Biyolojik Bilimler Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2021
Tezin Dili: İngilizce
Öğrenci: BÜŞRA BINARCI
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): Mesut Muyan
Eş Danışman: Deniz Cansen Kahraman
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Primer karaciğer kanserinin alt sınıflarından olan hepatosellüler karsinoma (HSK) farklı etnik grup ve yaş aralıklarını etkileyen agresif bir kanser türüdür. Birçok ilacın yapıtaşlarından olan indol türevi moleküller hastalıkların oluşmasında rol alan birçok proteini hedefleyebilir. İndol türevi moleküllerin hedefleri arasında histon deasetilazlar (HDAC) da yer almaktadır. Bu enzim histon deasetilasyonunu sağlayarak DNA molekülünün transkripsiyon mekanizmasına bağlanmasını ve aktif hale gelmesini önler. Bu çalışmada, 28 yeni üretilen indol türevi moleküllerin 3 farklı kanser türüne karşı sitotoksisitesi araştırılmış ve en etkili olanları seçilmiştir. Seçilen moleküllerin olası hedef proteinleri DEEPScreen ve moleküler kenetlenme çalışmaları ile araştırılmış ve 3. Sınıf HDAC enzimi olan Sirt1 proteininin olabileceği saptanmıştır. In silico çalışmaların desteklenmesi için HSK hücrelerinin çekirdek kısmında enzimatik aktivite deneyleri yapılmıştır. Ayrıca, Sirt1'in hedeflediği, aynı zamanda HSK'de mutasyona uğramış önemli tümör baskılayıcı protein p53 de çalışılmıştır. Çalışma sonunda, moleküllerin muhtemel çalışma prensibi olarak Sirt1 enzimini bloklayıp p53 proteini aktif hale getirip HSK hücrelerinde G1 fazında tutuklama yaratıp hücrelerin apoptozuna sebep olabileceği saptanmıştır.