A robust approach for predicting mutation effects on transcription factor binding: insights from mutational signatures in 560 breast cancer samples

---

Tezin Türü: Yüksek Lisans

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Orta Doğu Teknik Üniversitesi, Enformatik Enstitüsü, Sağlık Bilişimi Anabilim Dalı, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2025

Tezin Dili: İngilizce

Öğrenci: HÜSEYİN HİLMİ KILINÇ

Danışman: Burçak Otlu Sarıtaş

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Somatik mutasyonlar, özellikle kodlamayan bölgelerde, transkripsiyon faktörü (TF)-DNA etkileşimlerini bozarak gen düzenleyici ağları etkileyebilir ve kanser gelişimine katkıda bulunabilir. Bu nedenle, bu mutasyonların düzenleyici etkileşimler üzerindeki etkilerini keşfetmek için kapsamlı bir analize ihtiyaç vardır. Bu çalışmada, bu somatik mutasyonların TF bağlanma afiniteleri üzerindeki etkisini değerlendiren bir in silico bir analiz hattı geliştirdik. Hesaplama çerçevemizde, 403 insan TF'si için yüksek verimli in vivo (ChIP-seq) ve in vitro protein bağlama mikroarray (PBM) verilerine dayalı olarak, k-mer tabanlı lineer regresyon modelleri oluşturduk. Bu modelleri, stokastik gradyan iniş (SGD) algoritması kullanarak eğittik. Geliştirdiğimiz öngörücü TF modellerini, 560 meme kanseri örneğinden oluşan büyük bir kohort çalışmasındaki somatik mutasyonlara uygulayarak TF bağlanma afinitelerindeki değişiklikleri nicel olarak tahmin ettik ve bu değişiklikleri bağlanma kazanımı (GOF) veya bağlanma kaybı (LOF) etkileri olarak sınıflandırdık. Ayrıca, farklı mutasyonel süreçlerin bıraktığı mutasyonel imzalar nedeniyle TF aile genelindeki eğilimlerdeki bozulmaları inceledik. Bu TF bağlanma değişiklikleri, meme kanserinde onkogenler ve tümör baskılayıcı genleri etkileyen potansiyel düzensizlikleri ilişkilendiren, Activity-By-Contact (ABC) modeli ile türetilmiş muhtemel enhancer-hedef gen haritalarıyla birleştirdik. Meme kanseri moleküler alt tiplerinde TF bozulmalarının farklı desenlerini keşfetmek için alt tipe özgü analizler de gerçekleştirdik. Son olarak, SigProfilerSimulator aracı kullanılarak 560 meme kanseri verisi 100 kez simüle ettik. Bu araç ile sonuçlarımızın istatistiksel önemini değerlendirdik. Sonuç olarak, oluşturduğumuz analiz hattı, kansere özgü genomlarda düzenleyici etkisi olabilecek somatik mutasyonları önceliklendirerek, kodlamayan mutasyonların kansere olan etkilerini anlamada önemli bir adım sunmaktadır.