The role of AKR1B10 in oxidative stress response in hepatocellular carcinoma
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Orta Doğu Teknik Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, BİYOLOJİ ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2022
Tezin Dili: İngilizce
Öğrenci: HOŞNAZ TUĞRAL
Danışman: SREEPARNA BANERJEE
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Hepatoselüler karsinomun (HCC), dünya çapında tüm yeni kanser vakalarının yüzde 4,7'sini ve kansere bağlı tüm ölümlerin yüzde 8,2'sini oluşturduğu tahmin edilmektedir. Nikotinamid adenin dinükleotid fosfatlara (NADPH) bağlı aldoketoredüktazlar (AKR'ler), glikoz, şeker aldehitler, ketosteroidler, ketoprostaglandinler, retinaller, kinonlar ve lipid peroksidasyon yan ürünleri gibi karbonil substratlarını azaltabilir. Bu enzim ailesinin bir üyesi olan AKR1B10'un, HCC için güçlü bir erken belirteç olduğu kadar, kötü prognozun bir öngörücüsü olduğu düşünülmektedir. Hücrelerdeki oksidatif stres, reaktif oksijen türlerinin (ROS) sentezi ve birikmesi arasındaki dengesizlikten kaynaklanabilir. Oksidatif stresin hafifletilmesi, büyük ölçüde, kofaktör NADPH'den elektronları kullanarak ROS'u azaltabilen enzimlerin aktivasyonuna bağlıdır. NADPH, esas olarak karaciğerde meydana gelen yağ asidi sentezi gibi indirgeyici reaksiyonlarla tüketilebilir. Pentoz fosfat yolu (PPP), hücredeki birincil NADPH kaynaklarından biridir. AKR1B10'un PPP ile çapraz konuşma yapabileceğini ve antioksidan tepkisini veya yağ asidi metabolizmasını değiştirebileceğini varsaydık. Bunu ele almak için, AKR1B10'u eksprese eden HCC hücreleri pro-oksidan Manumycin A veya bir PPP inhibitörü olan 6-AN uygulandı. HuH-7 hücrelerinin Manumycin A ile tedavi edildiğinde güçlü bir antioksidan tepki ve hayatta kalma gösterdiğini, oysa SNU-423 hücrelerinin ilaca karşı oldukça savunmasız olduğunu gözlemledik. AKR1B10'u eksprese eden SNU423 hücrelerinde daha yüksek bir antioksidan tepki gözlendi, ancak bu tepki hayatta kalmak için yeterli değildi. SNU423 hücrelerinin aksine, Huh-7 hücreleri, 6-AN ile tedavi edildiğinde ölmediler; bu durum, bu hücrelerin hayatta kalmaları için PPP'den NADPH'ye bağımlı olmadığını göstermektedir. Ancak 6-AN tedavisi, HuH7 hücrelerinde, özellikle AKR1B10'u ektopik olarak eksprese eden hücrelerde, ACC'nin yanı sıra AMPK'nin fosforilasyonunu arttırdı, bu da yağ asidi oksidasyonunun indüklendiğini düşündürdü. Aynı hücreler ayrıca kobalt klorüre (CoCl2) karşı oldukça savunmasızdı ve bu da hayatta kalmak için oksijene bağlı olduklarını göstermektedir. Birlikte ele alındığında, sonuçlarımız HCC'de AKR1B10 ekspresyonunun sadece bir antioksidan tepkisini arttırmadığını, aynı zamanda enerji üretimi için yağ asidi oksidasyonunu arttırdığını ve HCC'de yüksek AKR1B10 ekspresyonu ile gözlenen kötü prognoz için mekanik bir temel sağladığını göstermektedir.