Effects of quercetin serivative CHNQ, a potent aldo-keto reductase inhibitor, on AKR1B1 silenced HCT-116 colorectal cancer cells
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Orta Doğu Teknik Üniversitesi, Fen Edebiyat Fakültesi, Biyolojik Bilimler Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2016
Tezin Dili: İngilizce
Öğrenci: BETÜL TAŞKOPARAN
Danışman: SREEPARNA BANERJEE
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Aldo-keto redüktazlar (AKR), glikoz da dahil olmak üzere birtakım substratların biyosentezinde, metabolizmasında ve detoksifikasyonunda önemli bir rol oynayan NAD(P)H bağımlı oksidoredüktazlardır. Bu sebeple, bu enzimler diyabetik komplikasyonların oluşmasında önemli bir yere sahiplerdir. Buna ek olarak, bu enzim ailesi, özellikle AKR1B1, aterosklerosis, astım, üveit, sepsis, artrit, periyodontit ve kolon kanseri de dahil olmak üzere bir çok kanser tipi üzerinde inflamasyona bağlı patolojilerde yer almaktadır. Kolon kanserinde AKR1B1 enziminin rolünü daha iyi anlamak için, bu enzimi aşırı derecede ifadeleyen HCT-116 kolon kanseri hücre hattı model olarak seçilmiştir. Sonrasında, AKR1B1 farmasötik yollarla özgün bir kuersetin türevi ve AKR1B1 inhibitörü 3,7-dihydroxy- 2-[4- (2-chloro- 1,4- naphthoquinone-3- yloxy)-3- hydroxyphenyl]-5- hydroxychromen-4- one (CHNQ) ile inhibe edilmiş ya da shRNA kullanılarak genetik olarak susturulmuştur. Beklentilerin aksine, CHNQ'nun hücresel etkileri AKR1B1 enzimini inhibe etmekten ziyade, 1,4, naphtoquinone grubundan dolayı önemli bir pro-oksidant olma yönündedir. Bunu doğrular nitelikte, HCT-116 hücrelerinde, ERK yolağının aşırı regülasyonu, hücre döngüsünde G2/M tutuklanması, apoptozun tetiklenmesi ve hücre göçünün azalması gözlemlenmiştir. Bu etkilerin, hem AKR1B1 susturulmuş hücrelerde hem de kontrol hücrelerde benzer olduğu görülmüştür. Bunun yanında, AKR1B1'in HCT-116 hücrelerinde susturulması kendi başına oksidatif stresi düşürerek hücre proliferasyonunu azaltmış, hücre döngüsünde gecikmeye sebep olmuş, NF-κB yolağının regülasyonunu düşürerek inflamatuar tepkileri azaltmış, ve düzgün işlemeyen hücre hareketliliği ve göçüne sebep olmuştur. Sonuç olarak, bu çalışma, AKR1B1'in kolon kanserinde hücre çoğalmasını, hücre döngüsünü, hareketliliğini ve NF-κB aktivasyonunu tetikleyerek onkojenik özelliklerini vurgulamaktadır.