Cytochrome P450 dependent drug metabolism in diabetic rabbits
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Orta Doğu Teknik Üniversitesi, Fen Edebiyat Fakültesi, Biyolojik Bilimler Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2003
Tezin Dili: İngilizce
Öğrenci: ŞEVKİ ARSLAN
Danışman: ORHAN ADALI
Özet:Diabetus mellitus, insulin hormonu eksikliği yada dokuların insuline cevabında azalma nedeniyle ortaya çıkan, karbonhidrat, lipit ve protein metabolizmasındaki değişimlerle karakterize edilen kronik bir hastalıktır. Bu çalışmada, tavşanlarda, damar içine 100 mg/kg alloksan verilmek suretiyle deneysel olarak diyabet oluşturuldu. Tek doz alloksan enjeksiyonunun diyabete neden olduğu, kanda glikoz seviyesinin 4-kat artışı ve aynı zamanda kandaki üre konsantrasyonunun 2-kat artışı ile gösterilmiştir. Diabetus mellitusun, sitokrom P450 seviyeleri, mikrozomal P450'ye bağımlı ilaç metabolize eden enzimler ve AST, ALT ve LDH gibi kimyasal toksisite ölçümünde kullanılan biyobelirteçler üzerinde gösterdiği etkileri tavşan karaciğer, böbrek ve akciğerinde incelendi.Bu çalışmada elde edilen sonuçlar, Diabetus mellitus'un; karaciğer ve böbrek mikrosomal sitokrom P450 miktarlarını sırasıyla 1.3- ve 2-kat arttırdığını gösterdi. Sitokrom P450 izozimlerinin indüksiyonu, diyabet oluşturulmuş tavşanlardan elde edilen karaciğer mikrozomlannın SDS-PAGE profillerinde yaklaşık olarak 51 000 Da ile 53 000 Da ve 45 000 Da ile 48 000 Da molekül ağırlıkları arasına denk gelen bölgelerdeki koyu bandlar ile gözlendi. Ama, diyabetik tavşanların böbrek ve akciğer mikrozomal protein profilleri kontrol tavşanları ile karşılaştırıldığında, karaciğer kadar farklı olmadığı görüldü. Diabetus mellitusun indüksiyonu, karaciğer, böbrek ve akciğer mikrozomlanndaki anilin 4 -hidroksilaz enzim aktivitesinin sırasıyla 1,67-, 2.36 ve 1.32-kat artmasına neden oldu. Diyabetin oluşumu /7-nitrofenolün karaciğer, böbrek ve akciğer mikrozomlan tarafından hidroksilasyon hızım, farkedilir bir şekilde; sırasıyla 1.8-, 2.3- ve 1.32-kat arttırdı. Diyabet bu üç organda da NDMA N-demetilaz aktivitesini arttırdı. (Karaciğerde 1.98-kat, böbrekte 1.85-kat, akciğerde 1.35-kat). Tavşanlarda diyabetin oluşturulması, mikrozomlann P4502E1 seviyesinde bir artışa neden oldu ve bu artış anilin, /?-nitrofenol ve NDMA metabolizmasındaki artış şeklinde de gözlendi. Bu çalışmada, kan serum trigliserid, kreatin, üre ve kollesterol konsantrasyonları diyabetik ve kontrol tavşanlarda belirlendi. Buna ek olarak, diyabetin serum ve karaciğer, böbrek ve akciğer transaminazlar (ALT ve AST) ve laktat dehidrojenaz enzim aktiviteleri üzerine etkileri de incelendi. Histolojik çalışmalar, kontrol ve diyabetik tavşan karaciğer ve böbrek doku örneklerinde herhangi bir dejenerasyon (nekroz) olup olmadığım incelemek için yapıldı. Diyabetik tavşanların karaciğer, böbrek ve akciğer mikrozomlanndaki sitokrom P450 bağımlı monooksijenazlann indüksiyonu ilk kez bu çalışmada gösterildi. Anahtar Kelimeler: Diyabet, ilaçlan metabolize eden enzimler, sitokrom P450, karaciğer, böbrek, akciğer, mikrozomlar, anilin 4- hidroksilaz, p-nitrofenol hidroksilaz, NDMA N-demetilaz, alloksan