Deciphering sequence variations and splicing sensitivity: Predictive analysis of PSI in SRRM4 response groups
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Orta Doğu Teknik Üniversitesi, Enformatik Enstitüsü, Sağlık Bilişimi Anabilim Dalı, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2025
Tezin Dili: İngilizce
Öğrenci: ÜMİT SUDE BÖLER
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): Burçak Otlu Saritaş
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Alternatif birleştirme, transkriptomik çeşitliliğin artırılmasında önemli bir rol oynamaktadır. Mikroekzonlar ise, sinir sistemine özgü alternatif birleştirme programlarının en korunmuş ve hassas şekilde kontrol edilen bileşenlerinden birini temsil etmektedir. Mikroekzon dahil edilmesi Serine/Arginine Repetitive Matrix 4 (SRRM4) düzeylerine karşı oldukça duyarlı olduğundan ve otizm dahil nörogelişimsel bozukluklarda sıklıkla bozulduğundan, dahil edilmeyi kontrol eden cis-düzenleyici özelliklerin tanımlanması klinik açıdan önemlidir. Bu tez, farklı düzeylerdeki SRRM4 ifadesi altında sentetik olarak tasarlanmış sekans varyantlarının yukarı intron, mikroekzon ve aşağı intron bölgelerindeki değişimlerinin, PSI (Percent Spliced In) değerleri üzerindeki etkilerini incelemektedir. Massively Parallel Splicing Assays (MaPSy) ile elde edilen sentetik bir mikroekzon kütüphanesi kullanılarak, SRRM4'ün dört farklı ifade koşulunda birleştirme sonuçlarını tahmin etmek üzere özel bir konvolüsyonel sinir ağı (CNN) modeli geliştirilmiştir. Model, one-hot kodlanmış diziler ve yardımcı bağlamsal verilerle eğitilmiş, her bir koşulda güçlü tahmin performansı göstermiştir. Biyolojik yorumlanabilirliği artırmak amacıyla, PSI tahminlerine katkıda bulunan düzenleyici sekans motiflerini çıkarmak üzere DeepLIFT tabanlı özellik katkı analizi ve TF-MoDISco-lite yöntemi uygulanmıştır. Keşfedilen motifler daha sonra CISBP-RNA veritabanı kullanılarak TOMTOM aracı ile anotasyonlanmış ve SRRM4 aracılı birleştirme düzenlemesiyle ilişkili olabilecek eş düzenleyici elementler hakkında içgörüler sağlanmıştır. Bu çalışma, mikroekzon katılımının cis-düzenleyici mantığını çözümlemeye yönelik hesaplamalı bir çerçeve sunmakta ve bütünleştirici modellemenin, birleştirme düzenlemesinin sinir gelişimi bağlamındaki anlaşılmasını nasıl ileri taşıyabileceğini ortaya koymaktadır.