An oncogenic isoform switch leads to hnrnpa1 overexpression in triple negative breast cancer

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Orta Doğu Teknik Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, BİYOLOJİ ANABİLİM DALI, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2022

Tezin Dili: İngilizce

Öğrenci: MURAT ERDEM

Danışman: AYŞE ELİF ERSON BENSAN

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

HNRNPA1, en fazla bulunan ve her yerde eksprese edilen nükleer proteinlerden biridir ve RNA biyolojisinde önemli bir rol oynar. mRNA taşınması, miRNA olgunlaşması ve telomer bakımı dahil olmak üzere hücresel nükleik asit metabolizmalarında birçok farklı işlevi vardır. Ortaya çıkan kanıtlar, kanser hücrelerinde HNRNPA1'in RNA ile ilgili çeşitli süreçleri düzenlenmesinde önemli bir RNA bağlayıcı protein (RBP) olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, meme kanserlerinde HNRNPA1 anlatımının deregülasyonu ve bunun etki mekanizmaları belirsizdir. Bu çalışma, meme kanseri modellerinde HNRNPA1'in izoform düzeyinde anlatımını ve HNRNPA1'in rolünü araştırmayı amaçlamaktadır. GTEx ve TCGA veri tabanlarını ve mikroarray data seti kullanarak meme kanserlerinde HNRNPA1'in 3'UTR izoformları arasında bir izoform geçişi keşfedildi. Normal meme dokusunda kısa yarı ömre sahip olan bir izoforumun baskın olarak ifade edilmiş olduğunu gösterildi. Öte yandan, bu izoform meme kanserlerinde çok daha az ifade edilir ve çok daha stabil bir izoformun ifade edilmesini destekler. Bu kararlı izoformun aşırı ifadesinin, artan HNRNPA1 protein seviyesine yol açtığını ortaya koyuldu. Buna karşılık, yüksek HNRNPA1 protein seviyeleri, hastalarda zayıf sağkalım ile ilişkilidir. Buna destek olarak HNRNPA1'in susturulması, proliferasyon, klonojenik potansiyel, göç ve istila dahil olmak üzere neoplastik fenotiplerde bir tersine dönüşe neden olur. Ek olarak, HNRNPA1'in susturulması, intragenik bölgelerde yer alan mikroRNA'ların aşağı regülasyonu ile sonuçlanır. Aşağı regüle edilmiş miRNA'lar arasında pri-miR-27b ve onun konakçı geninin (C9ORF3) ifadeleri azalmıştır. Bu da pri-miR-27b ve C9ORF3 anlatımlarının MDA-MB-231 hücrelerinde transkripsiyonel seviyede HNRNPA1 tarafından birlikte düzenlendiğini düşündürmektedir. Özetle, HNRNPA1 için kansere özgü bir izoform geçişi belirlenmiş ve meme kanserlerinde HNRNPA1 işlevine yeni bir bakış açısı sağlanmıştır.