SELENOFEN İÇEREN BODIPY TÜREVLERİNİN MİTOKONDRİ HEDEFLİ FOTODİNAMİK TERAPİ AJANI OLARAK SENTEZİ VE HÜCRE DIŞI ÇALIŞMALARI
Tez Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Orta Doğu Teknik Üniversitesi, Fen Edebiyat Fakültesi, Kimya Bölümü, Türkiye
Tez Danışmanı: Emrullah Görkem Günbaş
Tezin Onay Tarihi: 2019
Tezin Dili: İngilizce
Özet:
Fotodinamik terapi (PDT), çeşitli kanser türleri için etkili ve klinik olarak onaylanmış bir yöntemdir. Minimal invaziv oluşu ve mevcut tedavi yöntemlerine göre daha az yan etkisi olması son on yılda dikkat çekmesini sağlamıştır. Her ne kadar çeşitli fotodinamik terapi ajanları, çeşitli kötü huylu tümörlerin tedavisi için onay almış olsa da, ışığın bu ajanları aktifleştirmek için yeteri kadar dokuya penetre edememisinden dolayı vücuda nüfuzu oldukça sığdır. Buna ek olarak, yüksek fotositotoksisite, çözünürlüğe bağlı dağılım problemleri ve tümör hücrelerine seçicilik eksikliği, araştırmacıları bu sorunların üstesinden gelmek için yeni nesil ışığa duyarlılaştırıcıları tasarlamasına ve sentezlemesine yol açtı. Ağır atomlarla modifiye edilmiş BODIPY (4, 4-difloro-4-bora-3a, 4a-diaza-s-indacene) türevleri, yüksek singlet oksijen kuantum verimi, işlevselliği kolaylaştırıcılığı, ayarlanabilir fotofiziksel özellikleri, yüksek fotostabilite ve hızlı hücreye alımı gibi dikkat çekici avantajlar sağlaması nedeniyle cazip bir ışığa duyarlılaştırıcı yapı olarak ortaya çıkmıştır. BODIPY yapısının yüksek PDT etkisi göstermesi için floresan söndürmeye ulaşılmalı ve emilim maksiması ışığın vücuda yeterli miktarda penetre edebildiği terapötik pencereye taşınmalıdır. Ayrıca, hücre içi lokalizasyon, hidrofiliklik ve birçok faktör PDT mekanizması üzerinde etkisi vardır. Bu çalışmada, BODIPY çekirdeğinin 2,6-pozisyonları üzerinde selenofen (BOD-Se) veya 2-iyodoselenofen (BOD-Se-I) birimleri taşıyan kırmızı ışık emici, suda çözünür ve mitokondri hedefli ışığa duyarlılaştırıcılar tasarlandı ve sentezlendi. BOD-Br, performansını selenyum içeren türevlerle (BOD-Se, BOD-Se-I) karşılaştırmak için sentezlendi. BOD-Br, BOD-Se, BOD-Se-I'nin düşük floresans kuantum verimlerinin olması sebebiyle, ağır atom içermeyen BOD-H türevi sentezlendi ve lokalizasyon çalışmalarında kullanıldı. Tuzak deneyleri, selenium türevlerinin bromo analogundan daha yüksek singlet oksijen ürettiğini gösterdi. Ayrıca; BOD-Se-I'in in vitro PDT etkisi, farklı hücre kültürlerinde test edildi. Sonuçlar, BOD-Se-I'in apoptotik hücre ölüm mekanizmasıyla tümör hücrelerini başarıyla öldürdüğünü ve sağlıklı hücreleri genel olarak etkilemediğini ortaya koydu. Ayrıca, BOD-Se-I'in tümör hücreleri üzerindeki etkisi hipoksik koşullarda da test edildi ve hücre ölümü gözlemlendi. Bu sonuçlar hipoksik koşullarda çalışabilen ilk mitokondri hedefli BODIPY türevi fotoduyarlaştırıcı olma özelliğini vurguluyor. Ayrıca, 2-etinilselenofen içeren türevler absorpsiyon maksimasını yakın kızıl ötesi bölgeye daha fazla kaydırabilmek için sentezlendi ve maksimum absorpsiyon değerleri önceki hedef fotoduyarlaştırıcılarla karşılaştırıldı.