PROKLORPERAZİNİN U266 MULTİPL MİYELOM HÜCRE HATTINDAKİ APOPTOTİK VE HÜCRE DÖNGÜSÜ ARRESTİ ETKİSİ

Tez Türü: Yüksek Lisans

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Orta Doğu Teknik Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Biyokimya Anabilim Dalı, Türkiye

Tez Danışmanı: Can Özen

Tezin Onay Tarihi: 2016

Tezin Dili: İngilizce

Özet:

Multipl miyelom (MM) plazma hücresi tümörü olup, bütün malignitelerin %1’ini ve hematolojik malignitelerin %13’ünü oluşturmaktadır. Yeni nesil başarılı kemoterapi ilaçlarına rağmen, hala tedavisi mümkün olmayan bir hastalıktır. Sıklıkla karşılaşılan nüksler ve kemoterapi ilaçlarına karşı geliştirilen direnç sebeplerinden dolayı MM tedavisinde kullanılacak yeni ve etkili ilaçların geliştirilmesi önem taşımaktadır. Proklorperazin FDA onaylı antiemetik bir ilaç olup sıklıkla kemoterapiye bağlı bulantı ve kusma tedavilerinde kullanılmaktadır. Bunun dışında, Proklorperazin’in melanom, glioblastom, kolon ve meme kanseri hücre hatları üzerinde etkili bir antikanser ajanı olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmada, proklorperazin’in U266 multipl miyelom hücre hattındaki antikanser etki ve mekanizmalarının çalışılması amaçlanmıştır. İlk olarak, PCP’nin U266 hücre hattı üzerindeki doz ve zamana bağlı antikanser potansiyeli çalışılmıştır. PCP’nin apoptotik etkisi üç ayrı akış sitometri apoptoz çalışması ile gösterilmiştir. PCP’nin hücre döngüsü üzerindeki etkisi PI boyası ile analiz edilmiştir. Son olarak, Sisplatin-PCP kombinasyonun antikanser potansiyeli araştırılmıştır. Yapılan çalışmada, PCP’nin U266 MM hücre canlılığını doz ve zamana bağlı olarak inhibe ettiği gösterilmiştir. PCP IC50 değeri 21.8 ± 0.8 µM olarak hesaplanmıştır. PCP sitotoksik etkisinin apoptoz aktivasyonu aracılığıyla olduğu gösterilmiştir. JC-1 MMP analizinde elde edilen sonuçlar doğrultusunda, PCP’nin ekstrinsik apoptoz yolaklarını aktive edebileceği önerilmiştir. Hücre döngüsü arresti çalışmaları sonucunda PCP’nin U266 hücre döngüsünü G2/M aşamasında durdurduğu gösterilmiştir. Son olarak, Sisplatin-PCP kombinasyonun hücre canlılığı üzerinde ilave etkisi etkisi olduğu bulunmuştur. Çalışmada elde edilen sonuçlar, PCP’nin potent bir U266 antikanser ajanı olduğunu göstermektedir. Bu doğrultuda, etki mekanizmalarının daha kapsamlı çalışılması ve in vivo çalışmalarının yapılması önem taşımaktadır.