Akademik Veri Yönetim Sistemi
TÜRKYILMAZ S. (Yürütücü)
TÜBİTAK Projesi, 1001 - Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Projelerini Destekleme Programı, 2022 - 2025
Klinik kullanımda bulunan antibiyotiklere karşı dirençli suşların ortaya çıkması ve yaygınlaşması halk sağlığına yönelik en önemli tehditlerden birisidir. Bu tür suşlarının sebep olduğu enfeksiyonların tanı ve tedavisi için yeni yaklaşımlara ihtiyaç duyulmaktadır. Bakteriyel hücrelere seçici olarak bağlanabilecek hedefleme grupları taşıyan ajanların ve fonksiyonel nanoparçacıkların geliştirilmesi ve uygulama alanlarının araştırılması bakteriyel enfeksiyonların tanı ve tedavisine yönelik yeni ve yaratıcı çözümlerin ortaya konmasına yardımcı olabilir. Bakteriyel hücrelerin duvarlarını hedefleyebilecek yapılar arasında antikorlara alternatif olarak geliştirilen çinko(II)-bisdipikolilamin koordinasyon kompleksleri (Zn2BDPA) bakteriyel hücre zar ve duvarlarında bulunan negatif yüklü fosfat amfifillerine (örneğin fosfatidilgliserol, lipid A ve lipoteikoik asit) memeli hücrelerinin varlığında yüksek bir seçicilikle bağlanmaktadırlar. Zn2BDPA komplekslerinin sentezlerinin göreceli olarak kolay olması, konjugasyona uygun türevlerine sentetik erişimin mümkün olması, genel olarak olumlu farmakokinetik ve stabilite özelliklerine sahip olmaları ve negatif yüklü fosfat amfifillerin bilinen tüm patojen bakteriyel suşlarında bulunmaları sebebiyle Zn2BDPA temelli sistemler evrensel tanı ve antibakteriyel tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesine uygundur. Zn2BDPA komplekslerinin floresan konjugatlarından oluşan problarla in vitro ve in vivo optik bakteriyel görüntüleme uygulamaları gerçekleştirilmiş, multivalan dendritik ve lipozomal bakteriyel aglütinasyon ve optik görüntüleme ajanları ile bakteriyel enfeksiyonlar için nükleer görüntüleme ajanları geliştirilmiştir.
Bazı antibiyotiklerin sistemik toksisiteleri, düşük biyodistribüsyonları, olumsuz farmakokinetik veya farmakodinamik özellikleri sebebi ile kullanımları sınırlıdır. Bu tür antibiyotiklerin lipozomlarla enkapsülasyonu sistemik toksisitelerini azaltıp istenen farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklere sahip olmalarını sağlayabilir. Lipozomal enkapsülasyon antibiyotiklerin hücre membranlarından geçişini kolaylaştırabildiği için antibiyotiklerin potenslerini ve etkinliklerini arttırabilir. Lipozomal enkapsülasyon aynı sebepten ötürü hücre içi patojenlerin ortadan kaldırılmasını da kolaylaştırabilir. Lipozomlarla enkapsüle edilmiş antibiyotiklerin in vivo stabiliteleri artar. Lipofilik ve hidrofilik antibiyotiklerin lipozomal enkapsülasyonu mümkündür. Aktif ve pasif hedefleme ile antibiyotiklerin terapötik pencereleri genişletilebilir.
Zn2BDPA kompleksleri taşıyan lipozomal sistemler polivalandır ve bakteriyel hücrelere karşı iyi afiniteleri bulunmaktadır. Moleküler Zn2BDPA sistemlerinin bakteriyel afiniteleri biraz daha düşüktür. Yüksek etkinlikle bakteriyel hücrelere bağlanabilecek ve kolaylıkla terapötik ve diagnostik moleküllere konjuge edilebilen polivalan modüler Zn2BDPA kompleksleri bu hedefleme stratejisinin etkinliğini arttıracaktır.
Bu proje bazı Zn2BDPA-steroid konjugatlarının bakteriyel hücrelere hedeflenebilir lipozomların yapı taşları ve bakteriyel hücrelere yüksek afinite ile bağlanabilecek polivalan modüler ligandlar olarak hazırlanmasını amaçlamaktadır. Bu bağlamda Zn2BDPA-Kolesterol konjugatları bakterilere hedeflenebilir lipozomal sistemlerin parçaları olarak hazırlanacak ve bu lipozomlar in vitro bakteriyel aglütinasyon, kemoterapi ve antibakteriyel fotodinamik inaktivasyon (aPDT/aPDI) uygulamalarında kullanılacaktır. Üç tane Zn2BDPA kompleksini steroid omurgasının bir yüzüne toplayan Zn2BDPA-Kolik asit konjugatı ise bakteriyel membranlara yüksek afinite ile bağlanabilecek, modüler, polivalan ve uygun sübstratlara konjuge edilebilir bir bakteri ligandı olarak hazırlanacaktır. Zn2BDPA-Kolik asit bir aminoporfirin türevine bağlanarak yüksek performanslı bir floresan optik bakteriyel görüntüleme ajanı elde edilip bu ajan bakterilerin mikroskopik görüntülenmesinde kullanılacaktır.
Projenin gerçekleştirilmesi ile yeni, etkin ve güvenli hedeflenebilir lipozomal antibiyotiklerin ve aPDT ajanlarının eldesi mümkündür. Bu tür yeni ajanların, gerekli validasyon süreçlerinden başarılı şekilde geçtikten sonra, halk sağlığına olumlu etkilerinin olması beklenebilir. Ayrıca yüksek afinite ile bakterilere bağlabilen polivalan modüler ve sübstratlara konjuge edilebilir ligandlar da elde edilebilir. Bu tür ligandlar bakteriyel hastalıkların tanı ve tedavisinde önemli bir rol alabilir. Bu projenin başarılı olması halinde patentlenebilir ve yayınlanabilir verilerin elde edilmesi beklenmektedir. Ayrıca, projenin uygulanması ile yetkin genç bilim insanlarının yetiştirilmesi de hedeflenmektedir.