Viral Hedeflerin Düzensiz Protein Bölgelerine Karşı Makine Öğrenmesi Ile Bloke Edici Rna Dizilerinin Tasarlanması

TÜBİTAK - AB COST Projesi , 2026 - 2028

Proje Türü: TÜBİTAK - AB COST Projesi
Başlama Tarihi: Ağustos 2026
Bitiş Tarihi: Ağustos 2028

Proje Özeti

Doğal proteinler, sadece globular yapılardan ibaret olmayıp; aynı zamanda ardarda tekrar bölgeleri, intrinsik düzensiz proteinleri/bölgelerini (IDP'ler/IDR'ler); agregasyon domeinlerini, sıvı-sıvı faz ayrılmasını (LLPS) yönlendiren proteinleri de kapsayan globular olmayan proteinleri (NGP?ler) içerir. NGP?ler uzun zamandır genel olarak kabul edilen yapı-fonksiyon paradigmasına uymazlar. Birçok biyolojik sürece katılan NGP'lerin çoğu, IDR'ler açısından zengindir.

IDP'lere dayalı yeni ilaç keşfi stratejileri geliştirilmekte olup, IDR?lerin ilaç keşfi çalışmalarında, özellikle küçük moleküllerle hedeflenmesinde bazı zorluklar olabilir. Bu proteinler, kararlı, iyi tanımlanmış bağlanma cepleri göstermezler ve sonuç olarak, bunlar, genellikle tedavi edilemez (undruggable) terapötik hedefler olarak kabul edilirler ve bu nedenle farmasötik endüstrisi tarafından öncelik olarak ele alınmamışlardır. Buna rağmen, bir dizi ilaç keşif programı, umut verici sonuçlarla bu önemli olasılığı araştırmıştır. Viral proteomlardaki IDP'leri/IDR'leri hedeflemek de, rasyonel antiviral ilaç tasarımı için alternatif bir strateji olarak karşımıza çıkmaktadır. Bu nedenle viral proteinleri IDP içeriklerine göre ilaç hedefi olarak önem kazanmaktadırlar.

SARS-CoV-2 Nükleokapsid (N) proteini, virüs yaşam döngüsünde kritik bir adım olan genomik RNA ile etkileşim yoluyla ribonükleoprotein çekirdek/öz oluşumu için anahtar bir rol oynar. Bu nedenle, N proteinindeki üç IDR, viral genomik RNA ile etkileşimini engellemek için uygun hedefler olarak ortaya çıkmaktadır.

Diğer bir SARS-CoV-2 proteini olan S glikoproteininin, S1/S2 alt birimleri arasındaki sınırda, bu virüsü diğer SARS-CoV'lerden ayıran bir furin bölünme/kesilme bölgesi sergilediği ve bu bölgenin bu virüsün bulaşabilirliğini artırdığı gösterilmiştir. Ayrıca, SARS-CoV-2 virüsü enfeksiyonu sırasında, spike proteini ve ACE2 reseptörü arayüzünde intrinsik düzensiz bölgelerin komplekse bir şekil eşleşmesi sağladığı bildirilmiştir.

İnfluenza virüsüne ait hemaglutinin (HA) proteini en çok çalışılan membran füzyon proteinleri arasındadır. HA, virüslerin konak reseptörüne bağlanmasından, bunların içeri girişinden ve enfekte olmuş hücrenin endozomu içindeki membran füzyon olaylarından sorumlu olan transmembran yüzey glikoproteinidir. HA, antikorlar için birincil nötralize edici epitoplar içeren en bol antijendir denilebilir. Birçok viral membran protein düzenli yapıda olsa da, bu proteinlerde hala intrinsik düzensizliğin mevcut olması IDR'lerin çok önemli işlevleri olabileceğine işaret etmektedir. Örneğin, influenza A virüsünün öldürücü suşları, daha az virülent olan ve virülent olmayan suşları arasında HA proteini içeriği bakımından farklılıklar görülmüştür.

Influenza virüsü için virulansta etkili olduğu düşünülen IDR?lerin yer aldığı diğe bir protein yapısal olmayan protein 2?dir Viral replikasyon sırasında bu proteinin nüklear ihracat makineleri ile etkileşime girdiği gözlemlenmiş olup; bu proteindeki bölgelerin yüksek düzeyde düzensizlik gösterdiği bildirilmiştir.

Bu projede, SARS-CoV-2 ve Influenza A virüslerinde bulunan belirli IDP ve IDR?ler için amino asit dizi bilgisine bağlı olarak tasarlanan istenen bağlanma tercihlerine sahip RNA dizileri oluşturulacaktır. Oluşturulacak RNA dizileri için, yapay zeka alanında yaygın olarak kullanılan ve veri üretmeye yarayan bir yapay sinir ağı çeşidi olan çekişmeli üretici ağlar (Generative adversarial networks - GAN) kullanılacaktır. GAN ile oluşturulan RNA dizileri tarafından hedeflenen virüs işleyiş ve virülansında önemli roller oynayan IDR/IDP içerikli proteinler ve protein bölgelerinin işleyisinin bozulması ve enfektivite/patojenite ve virulanslarının azaltıması ya da ortadan kaldırılması amaçlanmaktadır.